Damian Sztucki

 

Branże produkcyjne bazujące na naukach przyrodniczych, do których można zaliczyć przemysły farmaceutyczny i spożywczy generują dużą liczbę danych informacyjnych z laboratoriów kontroli jakości. Te cenne informacje pochodzące z analiz chemicznych, mikrobiologicznych i fizycznych próbek surowców i wyrobów gotowych są wykorzystywane do korygowania błędów i prognozowania działań mających na celu utrzymanie wymaganej jakości wyrobów. W przypadku rozbieżności lub odchylenia w wynikach próbki, w porównaniu z wynikami historycznymi próbki, należy zbadać sytuację, w której występuje różnica w trendzie.

 

Analiza trendów

Analiza trendów mikrobiologicznych zazwyczaj powinna mieć miejsce w ramach okresowego przeglądu produktu (PQR). Polega ona na zbieraniu wszystkich interesujących nas danych odnoszących się do ilości drobnoustrojów stwierdzonych w ramach okresowych badań: wody oczyszczonej, powietrza, czystości powierzchni, personelu lub urządzeń. Statystyczna analiza trendów związana jest z pojęciem szeregu czasowego definiowanego jako zbiór wartości cech względem czasu. Analiza trendów umożliwia wykrycie w szeregu czasowym pojawiających się stałych tendencji: wzrostowych analizowanej zmiennej, spadkowych analizowanej zmiennej, braku zależności pomiędzy wartościami analizowanej zmiennej, a czasem w ujęciu ogólnym analiza trendów jest badaniem zależności dwóch zmiennych. Procedura taka pozwala na wykrycie zmian w zakresie zanieczyszczenia mikrobiologicznego środowiska wytwarzania lub wody oczyszczonej, a ponadto na wykrywanie głównych tendencji zanieczyszczenia mikrobiologicznego kwalifikowanego systemu.

W momencie zaobserwowania (na podstawie uzyskiwanych w czasie danych) trendu rosnącego powinno się niezwłocznie stwierdzić identyfikację istotnego trendu rosnącego, która wiąże się z koniecznością wprowadzenia działań zapobiegawczych oraz dokumentacji tych działań. Analogicznie odwrotną sytuacją będzie pojawienie się trendu malejącego, który wiąże się z brakiem podejmowania takich działań i będzie on jak najbardziej korzystny.

Analiza trendów jest bardzo istotna i ma ogromny wpływ na coroczny przegląd produktu i pomaga w podnoszeniu jakości produktów w przemyśle farmaceutycznym w wyniku podjętych działań korygujących i zapobiegawczych (CAPA) po zakończeniu analiz. Produkty farmaceutyczne można podzielić na dwie kategorie, a mianowicie: sterylne i niesterylne. Produkty niesterylne i sterylne muszą spełniać odpowiednie warunki czystości i specyfikacji, które są zawarte w monografiach farmakopei, by upewnić się, że są skuteczne terapeutycznie i bezpieczne dla konsumenta.

Postępowanie z wynikiem OOS i OOT

Wynik OOS (ang. Out of Specification Result) nazywa się wynik analizy mikrobiologicznej nie odpowiadający przyjętym wymaganiom zawartym w normach, bądź specyfikacjach. Wynikiem OOL (ang. Out of Limit) jest wynik przekraczający założony limit dopuszczalny (interwencyjny) – skupia się szczególnie w odniesieniu do badań środowiska pracy i produkcji. Natomiast OOT (ang. Out of Trend Result) to wynik niespodziewany, zaskakujący, znacznie odbiegający od uzyskiwanych w przeszłości wyników analiz ilościowych danego produktu, ale nie przekraczający ustalonego limitu (dotyczy badań czystości mikrobiologicznej wytwarzanych produktów). Wszystkie powstałe odchylenia od przyjętych norm ustala się na podstawie przyjętych limitów: alarmowego (poziomu zanieczyszczenia, którego przekroczenie jest ostrzeżeniem przed możliwością wystąpienia nieprawidłowości) oraz interwencyjnego (którego przekroczenie może mieć wpływ na jakość końcowego produktu).

Stwierdzenie któregokolwiek z wyżej wymienionych przypadków powinno generować za sobą działania korygujące, naprawcze oraz zapobiegawcze – CAPA (ang. Corrective And Preventive Action). Są to wszystkie udokumentowane działania mające na celu usunięcie przyczyny wykrytej niezgodności lub innej niepożądanej sytuacji (korygujące); natychmiastowe, jednorazowe usunięcie niezgodności, awarii (naprawcze); oraz zapobieganie takim niezgodnościom, które potencjalnie mogą ponownie wystąpić w przyszłości.

Jeśli w efekcie wykonanych badań czystości mikrobiologicznej pracownik laboratorium mikrobiologicznego otrzyma wynik kwalifikujący się jako „poza specyfikacją (OOS)”, należy przeprowadzić postępowanie wyjaśniające w celu ustalenia przyczyny uzyskania takich wyników. Należy przeanalizować wszystkie okoliczności, które mogły wpłynąć na nienormatywny rezultat badań.

Przede wszystkim wpływ na uzyskanie takiego wyniku mogą mieć okoliczności związane z pobieraniem próbek do badań mikrobiologicznych. W takim przypadku przyczyną może być wykorzystanie do poboru niejałowego sprzętu, brak zachowania higieny lub niewłaściwa dezynfekcja miejsca poboru. Drugą możliwością będzie błąd laboratoryjny wynikający bezpośrednio z niewłaściwego postępowania z próbką przez analityka, lub pośrednio poprzez odczynniki, podłoża i narzędzia. W sytuacji, w której zawinił sprzęt oraz odczynniki analiza powinna zostać powtórzona przez tego samego analityka, a odpowiednie kroki zaraportowane. Każde wykrycie błędu próbkowania i/lub błędu laboratoryjnego pociąga za sobą konieczność wdrożenia i udokumentowania odpowiednich działań korygujących, naprawczych i zapobiegawczych (CAPA). Jeżeli niemożliwe jest zidentyfikowanie błędu na wstępnym etapie, analizę danej próbki powinna zostać zlecona kolejnemu pracownikowi laboratorium w celu wykazania ewentualnej rozbieżności lub zgodności pomiędzy wynikami.

Wykluczenie wystąpienia błędu wewnątrzlaboratoryjnego jest postępowaniem wyjaśniającym, mającym na celu upewnienie się, że analiza dająca wynik OOS jest prawidłowa oraz że została przeprowadzona w sposób zgodny z pisemnymi instrukcjami. Analiza wewnątrzlaboratoryjna w pierwszym etapie obejmuje weryfikację: zgodności wykonanego badania z obowiązującymi metodami; wyników monitoringu środowiska strefy czystej w laboratorium mikrobiologicznym; statusu kwalifikacji/kalibracji aparatury kontrolo-pomiarowej (wraz z dziennikami urządzeń); jakości użytych materiałów do badań mikrobiologicznych; oraz retest pierwotnej próbki.

Wykrycie istotnych nieprawidłowości, w którymkolwiek z analizowanych obszarów, skutkuje potwierdzeniem zaistnienia błędu wewnątrzlaboratoryjnego.

Potwierdzenie wystąpienia błędu wewnątrzlaboratoryjnego wymaga: przeprowadzenia postępowania wyjaśniającego przyczynę wystąpienia błędu, podania propozycji działań zapobiegających i stworzenia odpowiednich zapisów. Retest pierwotnej próbki nie jest etapem obligatoryjnym, ponieważ nie zawsze istnieje taka możliwość. Jednakże powtórna analiza, w miarę możliwości powinna zostać wykonana przez innego analityka.

W przypadku wykluczenia wystąpienia błędu wewnątrzlaboratoryjnego należy pobrać z magazynu dodatkowe próbki do analizy mikrobiologicznej. Dla materiału wyjściowego powinny zostać pobrane trzy próbki z trzech różnych opakowań dostawy (lub odpowiednio w zależności od ilości opakowań), aby dla każdej wykonać posiew mikrobiologiczny w celu weryfikacji czystości. Natomiast dla produktów leczniczych zaleca się pobór dziewięciu opakowań jednostkowych z różnych części całej wytworzonej serii, z których utworzyć trzy uśrednione próbki, które zostaną poddane ponownej analizie.

CAPA

Schemat 1. Cykl PDCA/Cykl Deminga, czyli zasada ciągłego doskonalenia w myśl Zaplanuj-Wykonaj-Sprawdź–Popraw

Działania korygujące i naprawcze (CAPA) polegają na usprawnieniu procesów organizacji podejmowanych w celu wyeliminowania przyczyn niezgodności lub innych niepożądanych sytuacji. Zwykle jest to zestaw działań, przepisów lub regulacji wymaganych przez organizację do podjęcia w produkcji, dokumentacji, procedur lub systemów w celu naprawienia i wyeliminowania powtarzających się niezgodności. Działania korygujące można zdefiniować jako działania podjęte w celu wyeliminowania przyczyn niezgodności lub innych niepożądanych sytuacji, aby zapobiec ich nawrotom. Działania zapobiegawcze to takie podjęte w celu niedopuszczenia do pojawienia się potencjalnych niezgodności.

Niezgodność jest identyfikowana po systematycznej ocenie i analizie pierwotnej przyczyny niezgodności. Niezgodność może być skargą rynkową lub skargą klienta, awarią maszyn lub systemu zarządzania jakością lub błędną interpretacją pisemnych instrukcji wykonywania pracy. Działania korygujące i zapobiegawcze są opracowywane przez zespół składający się z personelu zapewnienia jakości oraz personelu zaangażowanego w rzeczywisty punkt obserwacji niezgodności. Musi być systematycznie wdrażana i obserwowana pod kątem możliwości wyeliminowania dalszych nawrotów takiej niezgodności. Metoda rozwiązywania problemów ośmiu dyscyplin lub struktura 8D może być wykorzystana jako skuteczna metoda konstruowania CAPA. Metoda 8D zawiera w sobie wiele narzędzi służących do zarządzania jakością, z tego względu pozwala na wnikliwą analizę przyczyn zaistniałych niezgodności. Ponadto, są to zespołowe i wieloetapowe działania, odwołujące się na każdym etapie analizy do innych narzędzi oraz metod z zakresu zarządzania jakością. Z tego względu 8D nie stanowi kolejnej metody w zarządzaniu jakością, ale jest pewnym uporządkowanym procesem, tworzącym schemat postępowania. Proces postępowania według 8 kroków powinien dostarczyć rozwiązania problemu jakościowego, przy użyciu różnych metod oraz narzędzi doskonalenia jakości.

Powszechnym błędem jest przekonanie, że celem działań zapobiegawczych jest zapobieżenie wystąpieniu podobnego potencjalnego problemu. Cały ten proces jest częścią działań naprawczych, ponieważ jest to proces określania takich podobieństw, które powinny mieć miejsce w przypadku rozbieżności. Działania zapobiegawcze to każda proaktywna metodologia stosowana w celu określenia potencjalnych rozbieżności przed ich wystąpieniem i zapewnienia, że takie nie wystąpią (tym samym obejmując na przykład konserwację zapobiegawczą, przegląd zarządzania lub inne powszechne formy unikania ryzyka). Działania korygujące i zapobiegawcze obejmują etapy dochodzenia, działania, przeglądu i wymagane są dalsze działania. Można zauważyć, że obydwa pasują do filozofii PDCA (planuj-wykonaj-sprawdź-działaj) określonej przez cykl Deminga-Shewharta.

Wdrażanie działań korygujących i zapobiegawczych jest drogą do doskonalenia i efektywności Systemów Zarządzania Jakością. Działania korygujące to nic innego jak działania oparte na identyfikacji problemu. Problem lub niezgodność można zidentyfikować wewnętrznie za pomocą sugestii personelu, przeglądów kierownictwa, przeglądów dokumentów lub audytów wewnętrznych. Zewnętrzne prowadzi do znalezienia pierwotnej przyczyny problemu może obejmować skargi i sugestie klientów, odrzucenia klientów, niezgodności stwierdzone w audytach klientów lub osób trzecich, zalecenia audytorów.

Działania prewencyjne obejmują przewidywanie problemów i próby uniknięcia takich zdarzeń poprzez samodzielne inicjowanie działań i analizy związane z procesami lub produktami. Można to zainicjować przy pomocy aktywnego udziału członków personelu i pracowników poprzez zespoły doskonalące, spotkania doskonalące, możliwości doskonalenia podczas audytów wewnętrznych, przeglądów kierownictwa, informacji zwrotnych od klientów i decydowania o własnych celach skwantyfikowanych w kategoriach rozwoju firmy, redukcji odrzuceń, wykorzystania sprzęt skutecznie itp.

Działania naprawcze, korygujące i zapobiegawcze mogą dotyczyć: odchyleń w procesie wytwarzania, reklamacji produktów, niezgodności stwierdzonych podczas audytów i inspekcji oraz innych niezgodności z Systemem Jakości np. przeglądów rocznych produktów. Powinny być dokumentowane w dedykowanych do tego kartach, nad którymi nadzór prowadzi wyszkolony i wyznaczony personel Jednostki odpowiadającej za Zapewnienie Jakości.

Podsumowanie

Analiza trendów mikrobiologicznych polega na zbieraniu wszystkich interesujących nas danych odnoszących się ilości drobnoustrojów stwierdzonych w ramach okresowych badań: wody oczyszczonej, powietrza, czystości powierzchni, personelu lub urządzeń. Pozwala na szybką interwencję w przypadku zaobserwowania możliwości potencjalnego błędu. Analiza trendów jest bardzo istotna i ma ogromny wpływ na coroczny przegląd produktu i pomagać w podnoszeniu jakości produktów w przemyśle farmaceutycznym w wyniku podjętych działań korygujących i zapobiegawczych (CAPA) po zakończeniu analiz.

Literatura

[1] Guidance for Industry. Investigating Out-Of-Specification Test Results for Pharmaceutical Production, 2006.

[2] Microbiological OOS/OOL Guideline. ECA, 2020.

[3] Materiały szkoleniowe. „Wyniki OOS i OOT a dochodzenie laboratoryjne” GxP Pharm.